Desarrollado un nuevo método para diagnosticar cáncer de mama y ovario hereditario

21 01 2013

Se trata de un algoritmo propio de secuenciación masiva y análisis bioinformático que permite detectar de manera muy eficiente las mutaciones genéticas relacionadas con la enfermedad

Equipo de investigación de la Dra. Conxi Lázaro, responsable del estudio.

Equipo de investigación de la Dra. Conxi Lázaro, responsable del estudio.

 

Investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO) en el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) han desarrollado y validado un nuevo método para diagnosticar el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario basado en la secuenciación masiva de los genes BRCA1 y BRCA2. El modelo se basa en un análisis genético y bioinformático que se ha demostrado muy efectivo. El nuevo protocolo ha sido descrito en un artículo publicado en la revista European Journal of Human Genetics.

En los últimos años los nuevos avances en las técnicas de secuenciación han comportado el desarrollo de nuevas plataformas para la secuenciación de ácidos nucleicos, llamadas plataformas de secuenciación masiva o nueva generación de secuenciación. Estas mejoras tecnológicas han supuesto una revolución en la investigación biomédica, en el campo de la genética y la genómica. La aparición de secuenciadores de nueva generación y la posibilidad de combinar muestras de diferentes pacientes, utilizando identificadores ha permitido adaptar estas nuevas tecnologías en el campo del diagnóstico genético.

Mediante la utilización de una plataforma de secuenciación masiva de última generación, el equipo dirigido por la investigadora Conxi Lázaro, del Programa de Cáncer Hereditario del ICO y el IDIBELL, ha desarrollado un protocolo completo que permite secuenciar todas las regiones codificadoras y las regiones adyacentes de los genes BRCA1 y BRCA2, responsables del cáncer de mama y ovario hereditario.

 

Algoritmo de secuenciación masiva

“Esta aproximación ha permitido identificar todas las mutaciones puntuales y pequeñas deleciones e inserciones analizadas, incluso en regiones de elevada dificultad técnica, como son las regiones homopoliméricas”, explica la investigadora del ICO-IDIBELL. El protocolo desarrollado es un algoritmo propio de secuenciación masiva y análisis bioinformático propio que ha demostrado ser muy eficiente en la detección de todas las mutaciones existentes y para eliminar falsos positivos.

La validación de este algoritmo para diagnosticar el síndrome hereditario de cáncer de mama y ovario ha demostrado una sensibilidad y especificidad del 100% en las muestras analizadas, además de reducir costes y tiempos de obtención de los resultados.

Asimismo, el equipo de investigación liderado por Lázaro está aplicando el uso de esta aproximación por los genes responsables de cáncer colorrectal hereditario, como la poliposis familiar y el síndrome de Lynch.

Hasta un diez por ciento de los cánceres son hereditarios, lo que significa que se transmiten de padres a hijos mutaciones genéticas que predisponen a padecer diversos tipos de tumores. La identificación de estas mutaciones es muy importante para prevenir la aparición de tumores en las personas que tienen predisposición familiar.

El síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario es uno de los tipos de cáncer hereditario que afecta a más personas. La enfermedad está causada por mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2. Estas mutaciones también están relacionadas con otros tipos de cánceres.

 

Referencia del artículo

Feliubadaló L, Lopez-Doriga A, Castellsagué E, del Valle J, Menéndez M, Tornero E, Montes E, Cuesta R, Gómez C, Campos O, Pineda M,  González S, Moreno V, Brunet J, Blanco I, Serra E, Capellá G, Lázaro C. Next-generation sequencing meets genetic diagnostics: development of a comprehensive workflow for the analysis of BRCA1 and BRCA2 genes. European Journal of Human Genetics. Dec 19. DOI: 10.1038/ejhg.2012.270. [Epub ahead of print].

 

idibell.cat [en línea] Barcelona (ESP): idibell.cat, 21 de enero de 2013 [ref. 16 de enero de 2013] Disponible en Internet: http://www.idibell.cat/modul/noticias/es/468/desarrollado-un-nuevo-metodo-para-diagnosticar-cancer-de-mama-y-ovario-hereditario



Mutaciones en el gen BRG1 otorgan resistencia a hormonas en cáncer de pulmón

19 03 2012

El 30% de pacientes de cáncer de pulmón de célula no pequeña presentan alteraciones en este gen.

El ácido retinoico (vitamina A) y los corticoides son hormonas que se encuentran a nuestro cuerpo que protegen del estrés oxidativo, disminuyen la inflamación y están implicadas en procesos de diferenciación celular. Ya que una de las características de los tumores es que sus células han perdido la capacidad de diferenciarse, estas hormonas tienen propiedades útiles para prevenir el cáncer. Actualmente, el ácido retinoico y los corticoides se están utilizando para el tratamiento de algunos tipos de leucemia.

Vista al microscopio de células de cáncer de pulmón, tratadas con ácido retinoico y corticoides, que tienen BRG1 mutado (rojas) y que tienen BRG1 restituido (verdes). Se observan diferencias morfológicas porque las verdes de diferencian en células pulmon

Vista al microscopio de células de cáncer de pulmón, tratadas con ácido retinoico y corticoides, que tienen BRG1 mutado (rojas) y que tienen BRG1 restituido (verdes). Se observan diferencias morfológicas porque las verdes de diferencian en células pulmon

Un estudio liderado por el grupo de investigación de Genes y Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) ha demostrado que la pérdida del gen BRG1 implica una carencia de respuesta de las células a estas hormonas, y por lo tanto el tumor puede continuar creciendo. Los resultados del estudio se han publicado en la revista EMBO Molecular Medicine.

El gen BRG1

El grupo de Genes y Cáncer del IDIBELL liderado por la investigadora Montse Sánchez-Céspedes descubrió hace unos años que el gen BRG1, supresor de tumores, está inactivado en el cáncer de pulmón de célula no pequeña por mutaciones genéticas. “La proteína BRG1 forma parte de un complejo remodelador de cromatina que regula la expresión de varios genes”, ha explicado la investigadora, “y está relacionado con la diferenciación de las células pulmonares, ya que permite la respuesta de las células a determinadas hormonas y vitaminas del ambiente como la vitamina A o los corticoides”.

Cuando BRG1 está mutado y por lo tanto inactivo, las células tumorales no responden a la presencia de estas hormonas y continúan creciendo y expandiéndose. Por este motivo, estos tipos de tumores son refractarios a tratamientos con estas sustancias.

Aplicación clínica

“Por el momento”, advierte Montse Sánchez-Céspedes, “no somos capaces de restituir la funcionalidad de un gen supresor de tumores como es BRG1 en los pacientes. Por lo tanto, todavía estamos muy lejos de una aplicación terapéutica pero el descubrimiento nos permite conocer mejor la biología de los tumores. Lo que queremos hacer en un futuro inmediato es buscar agentes que destruyan específicamente las células con BRG1 mutado, siguiendo la estrategia de los letales sintéticos”.

En cualquier caso, el hallazgo sí puede ser útil en el avance de la medicina personalizada, ya qué “explica porque los pacientes con cáncer de pulmón son resistentes a estos tratamientos y podría servir para descartar las terapias con derivados de hormonas lipídicas en pacientes que presenten mutaciones en BRG1, no sólo en cáncer de pulmón, sino también en cáncer de mama y próstata, entre otros”.

Referencia del artículo

Romero, O.*, Setien, F.*, John S., Giménez-Xavier P.*, Gómez-López G., Condom E.*, Villanueva A.*, Hager G. and Sánchez-Céspedes M.*. The tumor supressor and chromatin remodeling factor BRG1 antagonizes Myc Activity and promotes cell diferentiation in human cancer. EMBO Molecular Medicine. Doi 10.1002/emmm.201200236.

Idibell.cat [en línea] Barcelona (ESP): idibell.cat, 19 de marzo de 2012 [ref. 15 de marzo de 2012] Disponible en Internet: http://www.idibell.cat/modul/noticias/es/340/mutaciones-en-el-gen-brg1-otorgan-resistencia-a-hormonas-en-cancer-de-pulmon



Descubren un tratamiento contra un grave cáncer infantil

15 09 2011

Un estudio del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) demuestra que la inhibición del metabolismo de la glucosa con la molécula 2-deoxiglucosa (2-DG) induce la muerte celular en un tipo de sarcoma infantil: el rabdomiosarcoma alveolar. Esta molécula es muy similar a la que se utiliza en la tomografía por emisión de positrones (PET), una técnica de imagen que sirve para diagnosticar diversos tumores según su tasa de consumo de glucosa. Esto sugiere que podría ser utilizada de manera inmediata como tratamiento de este tumor infantil agresivo. Los resultados se han publicado en la revista Cancer Research.

El rabdomiosarcoma es el tumor de tejido blando más común en niños y adolescentes, y representa entre el 4 y el 5% de los tumores pediátricos. Se presenta en dos formas: el rabdomiosarcoma embrional, el tipo más frecuente y menos agresivo, y lo rabdomiosarcoma alveolar, de peor pronóstico. El tratamiento más utilizado para este último tipo de sarcoma es la cirugía. Los tratamientos con quimioterapia no son eficaces y actualmente la tasa de supervivencia cinco años después del diagnóstico es del 70%, lo cual indica que es necesario el desarrollo de tratamientos más eficaces.

Nuevas estrategias terapéuticas

En este sentido, en los últimos años ha crecido el interés por estudiar el metabolismo tumoral como posible diana terapéutica. Varias vías metabólicas presentan funciones diferentes en células tumorales y en células sanas. En concreto, la glicolisis (oxidación de la glucosa para obtener energía) aumenta en algunas células tumorales. Esto las hace particularmente sensibles a inhibidores de la glicolisis como la 2-deoxiglucosa.

El estudio, coordinado por la jefa del grupo de Regulación de Muerte Celular, Cristina Muñoz, y el jefe de grupo de Sarcomas, Òscar Martínez-Tirado demuestra que “in vitro” esta molécula inhibe el metabolismo de la glucosa que la célula tumoral necesita, provocando su muerte. Según la investigadora Cristina Muñoz esta molécula “frena el crecimiento de las células tumorales, provoca su muerte y un porcentaje de ellas sufre una diferenciación terminal, de manera que presentan el aspecto de células musculares sanas”.

La imagen de la izquierda presenta células tumorales en un medio sin 2-DG.

A la derecha, en presencia de 2-DG, las células tumorales mueren.

Esta molécula también es muy similar a la que se usa en las técnicas de imagen PET que sirve para diagnosticar tumores que tienen un elevado metabolismo de la glucosa. Esto, y el hecho que ya se están realizando ensayos clínicos con otros tumores, demuestra que, a dosis altas, esta molécula es poco tóxica y sería relativamente fácil poderla usar en tratamientos de rabdomiosarcoma alveolar.

Muñoz ha añadido que “el hecho de conocer el mecanismo celular que provoca la muerte de estas células tumorales permitirá, en el futuro, afinar más en los tratamientos y hacerlos más personalizados”.

Referencia del artículo

Ramírez-Peinado S., Alcázar-Limones F., Lagares-Tena L., El Mjiyad N., Caro-Maldonado A., Tirado O.M. and Muñoz-Pinedo C. Cancer Research doi:10.1158/0008-5472.CAN-11-0759



Descubren biomarcadores útiles para predecir el riesgo de metástasis cerebral en pacientes con cáncer de mama

4 08 2011

Un estudio coordinado por la investigadora del grupo de Claves Biológicas del fenotipo Invasivo y Metastático del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL), Àngels Sierra, demuestra que la sobreexpresión de determinadas proteínas en el tumor primario predice el riesgo de desarrollar metástasis en pacientes con cáncer de mama. La investigación forma parte del Programa de Proyectos de Valorización de la Universidad de Barcelona-Santander gestionado por el Área de Valorización y Licencias de la Fundación Bosch i Gimpera. Los resultados se publican en el número de agosto de la revista The American Journal of Pathology.

Hasta ahora no se conocían predictores de metástasis cerebral, complicación que afecta a un 30% de pacientes con cáncer de mama que desarrollan metástasis. Estos biomarcadores permiten la predicción del riesgo tanto en pacientes con tumores ErbB2 positivos (amplificación del oncogén ErbB2) como en tumores triple negativo (receptor de estrógeno, receptor de progesterona y ErbB2 negativos). Su uso sería especialmente beneficioso para catalogar a dichos pacientes, los dos subgrupos más proclives a desarrollar metástasis cerebral y en los que la afectación del sistema nervioso central delimita drásticamente la supervivencia de las pacientes.

Biomarcadores de metástasis

El uso de los marcadores de metástasis cerebral contribuirá a un seguimiento y tratamiento personalizado de las pacientes. Por un lado, conocer la presencia del biomarcador ayudará a planificar exploraciones dirigidas al diagnóstico precoz; y, por otro lado, la sobreexpresión de estas proteínas puede indicar el uso de terapias, ya sea para prevenir o para tratar la metástasis cerebral, distintas a las que se aplican en este momento, algunas de ellas en proceso de desarrollo clínico.

El trabajo ha sido el resultado de aplicar la biología de sistemas a la sistematización de la información transcriptómica y proteómica, para generar redes de interacción proteína-proteína que definen el fenotipo característico de las células de cáncer de mama con habilidad para metastatizar en cerebro.

El estudio dirigido por la investigadora Àngels Sierra del laboratorio de Patogénesis de la Metástasis del grupo Claves Biológicas del fenotipo invasivo y metastático de IDIBELL ha sido posible gracias a la estrecha colaboración de profesionales clínicos y de investigación biomédica de tres países. Junto a los Investigadores de IDIBELL, han participado clínicos de la Unidad funcional de mama y Unidad  de Bioestadística y Bioinformatica de l’Institut Català de Oncologia del Hospital Duran i Reynals; Servicio de Neurocirugía, Servicio de Anatomía Patológica e Instituto de Neuropatología del Hospital Universitario de Bellvitge; Grupo de Bioinformàtica Estructural de la Universitat Pompeu Fabra; Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico/IDIBAPS y Red de Banco de tumores de Catalunya. Además han participado científicos franceses del Instituto Curie del Centre René Huguenin de St Cloud, y del Instituto Curie de Paris, y el Departamento de Patología del Academic Medical Center de Amsterdam.

El trabajo ha sido financiado por la Unión Europea, el Ministerio de Ciencia y Educación, el Instituto de Salud Carlos III y la Xarxa de Bancs de Tumors de Catalunya.

La validación de estos resultados en un amplio número de muestras clínicas (alrededor de 300) se está realizando gracias a la financiación del Programa de Proyectos de Valorización de la Universitat de Barcelona-Santander, gestionado por la Fundació Bosch i Gimpera (Centro de Transferencia de Conocimiento, Tecnología e Innovación de la Universitat de Barcelona), cuyos resultados se esperan obtener a principios de septiembre.

Referencia del artículo

Sanz-Pamplona R.*, Aragües R., Driouch K., Martín B.*, Oliva B., Gil M., Boluda S.*, Fernández P.*, Martínez A.*, Moreno V., Acebes J.*, Lidereau R., Reyal F., Van de Vijver M. And Sierra A.*. Expression of Endoplasmic Reticulum StressProteins Is a Candidate Marker of Brain Metastasis in both ErbB-2_ and ErbB-2_ Primary Breast Tumors. The American Journal of Pathology, Vol. 179, No. 2, August 2011

ARTÍCULO VALIDADO POR LA SRA. ALBA CALLS.



Consiguen que células tumorales del hígado recuperen la capacidad de autodestruirse

25 07 2011

Estudian marcadores que permitan predecir la respuesta de células tumorales hepáticas a inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

El descubrimiento podría permitir avanzar hacia tratamientos personalizados en este tipo de tumores

La inhibición del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) frena el crecimiento de células tumorales hepáticas y las hace sensibles a la acción supresora de la citoquina TGF-beta, activando mecanismos de muerte programada (apoptosis). Este es el resultado de una investigación realizada por investigadores del Grupo de Claves Biológicas del Fenotipo Invasivo y Metastático del IDIBELL, liderado por Isabel Fabregat.



Los resultados del estudio podrían dar lugar al desarrollo de nuevas terapias personalizadas contra el cáncer de hígado. El trabajo se publica en el número de agosto de la revista Journal of Hepatology.

El carcinoma hepatocelular es uno de los tumores con más mortalidad del mundo y el quinto más común. La aparición de este tumor está relacionada con varias alteraciones moleculares, siendo la más evidente la alteración  de los mecanismos que regulan el equilibrio entre proliferación y muerte celular.

Doble función del TGF-beta

El objetivo del estudio es diseccionar la respuesta de las células tumorales al TGF-beta cuando se anula la vía del EGFR. El TGF-beta está implicado en la regulación de varios procesos celulares. En lo referente a los tumores, se ha demostrado que tiene una función dual contradictoria. Por un lado, en estados iniciales induce la muerte celular programada, de forma que tiene una función supresora del crecimiento del tumor, pero en estados más avanzados favorece la migración y la invasión celular y, por lo tanto, la metástasis.

La cancelación de la vía del EGFR se realizó farmacológicamente y silenciando su expresión mediante el uso de ARN de interferencia con los mismos resultados. La inhibición del receptor EGF no sólo atenúa la proliferación celular sino que también incrementa la función supresora del TGF-beta, por lo tanto podría tratarse de una diana terapéutica para el cáncer hepático. Ahora bien, este freno en el crecimiento de las células tumorales no se produce en todos los casos. Las líneas celulares que presentan determinadas alteraciones genéticas (en el funcionamiento del TGF-beta o en el de proteínas implicadas en la vía de señalización del EGFR pero en pasos posteriores al receptor) no responden a la inhibición del EGFR y las células tumorales continúan creciendo.

La coordinadora del estudio, Isabel Fabregat, ha destacado que para realizar “una buena medicina personalizada es necesario analizar la biología molecular de las células tumorales del paciente, su fenotipo y su background genético y epigenético; así se podrá predecir qué pacientes son susceptibles a responder de manera efectiva al tratamiento y cuales no”.

El estudio se ha realizado en líneas celulares  de hepatocarcinoma y en los próximos meses se iniciará un estudio con un modelo experimental en ratones.

Referencia del artículo

Caja L., Sancho P., Bertran E., Fabregat I. Dissecting the effect of targeting the epidermal growth factor receptor on TGF-B-induced-apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells, Journal of Hepatology (2010), doi: 10.1016/j.jhep.2010.10.041

ARTÍCULO VALIDADO POR LA SRA. ALBA CALLS.



Finaliza el CANCERDIP, un proyecto europeo centrado en descifrar los cambios epigenéticos que conducen al cáncer

27 06 2011

El proyecto europeo CANCERDIP ha llegado a su fin con una interesante aportación: una nueva técnica validada por los participantes del CANCERDIP ha permitido realizar el mapa epigenómico de más de 1.600 personas. El proyecto, financiado por la Unión Europea en el 7º Programa Marco de Investigación y Desarrollo, y coordinado por el director del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), Manel Esteller, finaliza así tres años de investigación que se ha llevado a cabo en seis centros de cinco países europeos.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) más de siete millones de personas mueren cada año por cáncer en todo el mundo. Esta cifra representa el 13% de las muertes. Más allá de las alteraciones genéticas, encontramos un número creciente de alteraciones epigenéticas que se han convertido en características de la enfermedad.

Con el objetivo de luchar contra el cáncer desde este nuevo punto de vista, científicos de todo el mundo reconocen la necesidad de nuevas estrategias de investigación. En este contexto, en enero de 2008 nació el proyecto CANCERDIP, como un esfuerzo conjunto de los principales grupos europeos. Sus principales objetivos eran caracterizar los mecanismos epigenéticos en el cáncer (especialmente en referencia al cáncer de colon y la leucemia) y realizar mapas con las modificaciones epigenéticas que conducen a la enfermedad.

Signos de puntuación

La epigenética comprende las marcas químicas que se añaden al ADN y a las proteínas que lo empaquetan, pata regular su actividad. La marca epigenética más reconocida es la metilación del ADN, un proceso que se basa en la adicción de un grupo químico metil a una pieza de nuestro puzle genético. Por lo tanto, mientras que la genética es el abecedario, la epigenética son los signos de puntuación del texto que le confieren sentido.

Los patrones de metilación del ADN defectuosos caracterizan el estado del cáncer y pueden ser utilizados como indicadores del comportamiento de la enfermedad y de su respuesta a los tratamientos. Participantes en el proyecto CANCERDIP han validado una nueva tecnología para detectar y aislar estas modificaciones epigenéticas presentes en los tumores, que ha permitido descifrar la huella epigenética de 1.628 personas.

Estos mapas son el punto de partida para la identificación de regiones con metilación aberrante y pueden ser útiles para identificar el origen de un tumor o para predecir su comportamiento.

Los resultados obtenidos en este proyecto servirán para generar diversas herramientas bioinformáticas. La localización genómica de la metilación del ADN, las características de la secuencia del ADN, y la presencia de múltiples alteraciones epigenéticas servirán para generar un software capaz de predecir el estado epigenético de los genes.

El proyecto CANCERDIP ha sido financiado con 3 millones de euros por la Unión Europea. En total, han participado más de 20 biólogos moleculares y celulares, expertos en cáncer y bioinformáticos de cinco países europeos (España, Bélgica, Holanda, Alemania e Italia), organizados en seis grupos de investigación.