Caracterización molecular de familias de cáncer de colon hereditario sin causa genética identificada

12 06 2014

Durante las últimas décadas, se ha realizado un gran esfuerzo para dilucidar las causas genéticas de los casos de cáncer colorrectal familiar. A pesar de eso, incluidos los últimos avances tecnológicos que han permitido estudiar el exoma o genoma completo de los miembros de familias afectadas, todavía no es posible explicar gran parte de la predisposición genética al cáncer colorrectal.

En el Programa de Cáncer Hereditario del ICO-IDIBELL la línea de trabajo que dirige la investigadora Laura Valle Velasco está dedicada al estudio molecular de familias de alto riesgo en las que aún se desconoce la causa genética de esta predisposición a desarrollar cáncer de colon y recto.

 

Con el fin de identificar nuevos genes de cáncer hereditario se ha secuenciado el exoma completo, es decir la parte codificante del genoma, de los miembros afectos de cáncer de una de estas familias. La familia estudiada mostraba un patrón de herencia aparentemente dominante, y los familiares con cáncer no habían desarrollado pólipos en el colon. De forma inesperada, se identificaron mutaciones en un gen ya conocido de predisposición al cáncer colorrectal y a poliposis colónica que sigue un patrón de herencia recesivo, el gen MUTYH.

En base a los resultados obtenidos en este estudio, se propone una reorientación del proceso de selección de familias para el estudio de MUTYH donde se contempla la presencia de un patrón de herencia dominante debido al riesgo que aportan las mutaciones en un solo alelo, la posibilidad de que no existan pólipos en el momento del diagnóstico, así como de que existan tumores con rasgos moleculares característicos de otros síndromes de cáncer colorrectal hereditario como es la inestabilidad de microsatélites.

Por otro lado, apoyando estudios previos, se propone el análisis de una mutación concreta [KRAS c.34G>T (p.G12C)], característica de los tumores asociados a MUTYH, como test de selección de familias elegibles para el estudio del gen en línea germinal.

Además de la implicación del Programa de Cáncer Hereditario este estudio ha contado con la colaboración de grupos de la Universidad de Frankfurt (Dr. Guido Plotz), de la Universidad de Oviedo (Dr. Xose S. Puente) y del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG).

 

Otro estudio del equipo de Valle para caracterizar las familias con cáncer colorrectal hereditario sin causa genética conocida, ha realizado un estudio exhaustivo de los rasgos moleculares de los tumores desarrollados en el contexto del cáncer colorrectal hereditario no polipósico sin alteraciones en los genes de reparación del ADN, que causarían el síndrome de Lynch.

Para ello, se han estudiado las alteraciones genómicas, mutaciones en genes relevantes en cáncer de colon como son KRAS, BRAF, TP53 y PIK3CA, y el nivel de metilación global de islas CpG tanto en tumores hereditarios como esporádicos. Los resultados obtenidos indican que estos tumores hereditarios muestran perfiles genómicos muy similares a los perfiles de los tumores esporádicos, ambos sugerentes de una alta inestabilidad cromosómica y un bajo nivel de metilación de islas CpG.

Sin embargo, han identificado algunas características específicas, como la ganancia del cromosoma 2, la pérdida de 10q o una menor frecuencia de mutaciones en TP53, que podrían ser relevantes para el manejo clínico de estos pacientes o para la identificación de los defectos en línea germinal causantes de la agregación de cáncer en estas familias. Para este proyecto el Programa de Cáncer Hereditario ha contado con la colaboración de otros grupos del ICO-IDIBELL (Unidad de Biomarcadores y Susceptibilidad y Laboratorio de Investigación Translacional).

 

Referencias de los artículos

Nuria Seguí, Matilde Navarro, Marta Pineda, Nicole Köger, Fernando Bellido, Sara González, Olga Campos, Silvia Iglesias, Rafael Valdés-Mas, Adriana López-Doriga, Marta Gut, Ignacio Blanco, Conxi Lázaro, Gabriel Capellá, Xose S. Puente, *Guido Plotz, *Laura Valle. Exome sequencing identifies MUTYH mutations in a family with colorectal cancer and an atypical phenotype. Gut 2014 [Epub ahead of print]

 

Fernando Bellido, Marta Pineda, Rebeca Sanz-Pamplona, Matilde Navarro, Marga Nadal, Conxi Lázaro, Ignacio Blanco, Victor Moreno, Gabriel Capellá, Laura Valle. Comprehensive molecular characterisation of hereditary non-polyposis colorectal tumours with mismatch repair proficiency. European Journal of Cancer 2014 [Epub ahead of print]

 

 

 

Idibell.cat [en línea] Barcelona (ESP): idibell.cat, 12 de junio de 2014 [ref. 03 de junio de 2014] Disponible en Internet:

http://www.idibell.cat/modul/noticies/es/691/caracterizacion-molecular-de-familias-de-cancer-de-colon-hereditario-sin-causa-genetica-identificada



Primer nacimiento de gemelos liberados de mutación que provoca cáncer de colon.

26 11 2012

 

 

 

El resultado es fruto del trabajo conjunto de la Universitat Autònoma de Barcelona y del Programa de Reproducción Asistida Fundació Puigvert-Hospital de Sant Pau.

 

 

 

■ Es la primera vez en el mundo que se consigue el nacimiento de bebés sin esta predisposición hereditaria mediante el diagnóstico genético preimplantacional para doble factor (DF-DGP).

■ Esta técnica, desarrollada por la UAB, permite identificar simultáneamente si los embriones son libres de alteraciones genéticas y si la dotación cromosómica es normal.

■ El de colon es el tercer tipo de cáncer que causa más muertes en Occidente y provoca más de 650.000 defunciones cada año en todo el mundo.

 

Barcelona, 7 de noviembre de 2012.- La Unidad de Biología Celular y Genética Médica de la Facultad de Medicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) –con la Dra. Joaquima Navarro al frente– y el Programa de Reproducción Asistida Fundació Puigvert-Hospital de Sant Pau –dirigido por el Dr. Joaquim Calaf y con la Dra. Ana Polo y la Dra. Olga Martínez Passarell como responsables del programa de DGP– han conseguido, por primera vez en el mundo, el nacimiento de unos gemelos sin una mutación de predisposición al cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) o síndrome de Lynch. Este nacimiento se ha conseguido mediante un ciclo de diagnóstico genético preimplantacional de doble factor genético (DF-DGP).

Con esta metodología se analiza, en el mismo cicló de fecundación in vitro (FIV), la mutación responsable de la enfermedad hereditaria y la dotación cromosómica completa de los embriones evolutivos.

El cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) o síndrome de Lynch es una patología monogénica rara, ligada principalmente a mutaciones de los genes reparadores del ADN, que son importantes en el mantenimiento de la  estabilidad genómica durante el ciclo celular. Con 665.000 muertes al año en todo el mundo, este es el tercer tipo de cáncer que causa más defunciones en Occidente y la cuarta forma de cáncer más común en Estados Unidos.

Según los datos extraídos de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), menos del 14% de los embriones transferidos al útero materno en ciclos de diagnóstico genético preimplantacional (DGP) para enfermedades monogénicas terminan dando lugar a un embarazo. Una de las razones de esta baja tasa de gestación puede ser la presencia de alteraciones en el número de cromosomas de los embriones transferidos que en el DGP estándar no se analizan.

En el presente caso había varios antecedentes familiares de cánceres digestivos. La pareja, después de pasar por consejo genético, optó por la realización de DGP para evitar la transmisión del síndrome de Lynch a su descendencia. El caso fue presentado a la Comisión Nacional de Reproducción Humana Asistida y, una vez autorizado, se inició el proceso para poder llevar a cabo el DGP. Con la finalidad de aumentar la probabilidad de gestación, se planteó la posibilidad de diagnosticar no solo la mutación en los embriones, sino también su dotación cromosómica mediante el diagnóstico genético preimplantacional de doble factor genético (DF-DGP). Así, de los embriones evolutivos a día +3 obtenidos en ciclos de FIV, se analizaron dos células (blastómeros): una fue empleada para el estudio de la mutación familiar y la otra para el estudio de todos los cromosomas, mediante la técnica de hibridación genómica comparada (CGH).

El procedimiento de DF-DGP aplicado en este caso fue el siguiente: se pudieron analizar doce embriones por la mutación familiar, siendo 5 de ellos no portadores de esta mutación. De entre estos cinco, tres resultaron ser cromosómicamente normales. Dos de estos tres embriones sanos para los dos factores fueron transferidos al útero materno dando lugar a una gestación gemelar. El resultado final ha sido el nacimiento de un niño y una niña, los dos libres del síndrome de Lynch. El estudio genético postnatal ha confirmado el diagnóstico que se había establecido previamente.

 

Sobre la Unidad de Biología Celular Genética Médica de la Facultad de Medicina de la UAB

La Unidad de Biología Celular y Genética Médica de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) está situada en la Facultad de Medicina del Campus universitario de Bellatera. Esta Unidad forma parte del Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología. La Unidad está formada por el personal docente e investigador, integrado en un grupo de investigación de calidad, reconocido por la Generalitat de Catalunya, el Grupo de Investigación de Citogenética Básica y Clínica. Además, también están adscritos a la Unidad personal de administración y servicios, y personal contratado de apoyo a la investigación. Las principales líneas de investigación en las que se trabaja son la reproducción humana, el cáncer, los efectos genotóxicos y la especiación cromosómica.

La Unidad de Biología Celular y Genética Médica de la UAB recibe fondos competitivos ininterrumpidamente desde 1994. Ha recibido fondos de La Marató de TV3 en dos ocasiones (de 1994 al 1998 y de 1999 al 2001) y, posteriormente, cuatro ayudas FIS (Fondo de Investigación Sanitaria) del Ministerio de Sanidad y Consumo.

La Unidad se encarga de la docencia de varias asignaturas en los estudios de licenciatura y/o grado de Medicina, Enfermería, Fisioterapia, Logopedia, Ciencias Biomédicas y Genética. También participa en el Máster de Biología Celular y el Doctorado de Biología Celular.

La Unidad acoge también a estudiantes de licenciatura o de grado en prácticas y a estudiantes del último curso de licenciatura o de grado.

 

Sobre el Programa de Reproducción Asistida Fundació Puigvert-Hospital de Sant Pau

El Programa de Reproducción Asistida (PRA) que llevan a cabo conjuntamente la Fundació Puigvert y el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau es una iniciativa de ambas instituciones que, en su momento, tuvieron la visión de enfocar de forma conjunta un problema de salud que afecta, por concepto, a la pareja. Aprovecha la experiencia de las dos instituciones en los ámbitos respectivos de la Andrología y de la Endocrinología de la Reproducción.

En marzo de 2011 se dio a conocer el nacimiento del primer bebé en España sin la mutación familiar responsable de la predisposición al cáncer de mama y ovario hereditario. En aquella ocasión, el Programa de Reproducción Asistida Fundació Puigvert-Hospital de Sant Pau realizó satisfactoriamente el diagnóstico genético preimplantacional en una portadora del gen BRCA1. Este procedimiento finalizó con el nacimiento de un bebé sano no portador de la predisposición a sufrir cáncer de mama.

La Fundació Puigvert ha sido el primer centro de la sanidad pública catalana en tener un banco de semen (activo desde el año 1985), en practicar inseminaciones artificiales y en criopreservar semen en pacientes oncológicos. El año 1987 ya dio como fruto el primer embarazo mediante fecundación in vitro de la red pública catalana. Actualmente, practica al año más de 1.000 ciclos de inseminación y más de 500 de fertilización in vitro, en sus diferentes modalidades.

El DGP se inició el año 2001 dentro del programa público de Reproducción Asistida, con pocos ciclos/año con indicación de alteración cromosómica. Desde su inicio, han ido aumentando el número y la complejidad de casos de forma gradual, requiriendo de la colaboración de un equipo multidisciplinar de especialistas en genética, oncología y neurología, entre otras. Actualmente, se realizan unos 20 ciclos de DGP por año y se prioriza la indicación de enfermedad hereditaria (ciclos más complejos técnicamente y que requieren más recursos económicos). Desde entonces, se ha aplicado esta técnica a más de un centenar de parejas y se han conseguido embarazos a término en el 43% de las parejas.

 

Más información:

Departamento de Comunicación de la Fundació Puigvert.

Andrea Gil-Bermejo / Susanna Armengol

Tel. 93 285 19 19 / 610 20 54 85 / 93 416 97 16

andrea@mapadvisers.com – sarmengol@fundacio-puigvert.es

 

Santpau.es [en línea] Barcelona (ESP): santpau.es, 26 de noviembre de 2012 [ref. 07 de noviembre de 2012] Disponible en Internet: http://www.santpau.es/sheet.asp?SheetID={2FE901EE-97E6-418F-A3A7-E7D50E429085}&type=n&Release=1



Un nuevo kit agiliza el diagnóstico del cáncer de colon y recto

23 08 2012

La Universidad de Salamanca participa en el desarrollo de un nuevo método de diagnóstico temprano de cáncer de colon y recto. El aumento de la prevalencia de este tipo de tumores exige detectar antes y mejor estos tumores o sus recidivas para poder disminuir la mortalidad. El objetivo es desarrollar un kit para que cualquier hospital, de manera automática y rápida, haga la prueba y obtenga los resultados.

 

Células cancerígenas de cólon Imagen: Euthman.

Células cancerígenas de cólon Imagen: Euthman.

El proyecto Colodetect pretende adelantar el diagnóstico del cáncer de colon y recto a través del estudio de marcadores moleculares que en una simple muestra de sangre determinen la existencia del tumor. El aumento de la prevalencia de este tipo de tumores exige detectar antes y mejor estos tumores o sus recidivas para poder disminuir la mortalidad.

La Universidad de Salamanca participa en la investigación, liderada por la empresa madrileña Proalt, que tiene como objetivo desarrollar un kit para que cualquier hospital, de manera automática y rápida, haga la prueba y obtenga los resultados.

“El cáncer colorrectal es un problema muy importante porque en los países desarrollados está aumentado el número de pacientes. Un diagnóstico temprano permitiría tratarlos de manera precoz”, afirma en declaraciones a DiCYT Francisco Javier García Criado, decano de la Facultad de Medicina y responsable del estudio por parte de la universidad salmantina.

En esa búsqueda de un diagnóstico temprano, algunas proteínas localizadas en muestras sanguíneas pueden convertirse en marcadores tumorales. “Su alteración nos dice que puede haber un proceso neoplásico o que un cáncer operado recidiva y vuelve a tener actividad neoplásica. El problema es que a veces esos marcadores no son todo lo específicos que nos gustaría, otras enfermedades pueden dar falsos positivos o, lo que es peor, podemos tener falsos negativos”, indica.

Por eso, el objetivo es identificar nuevas proteínas cuya presencia en la sangre indiquen inequívocamente el diagnóstico y, a partir de este conocimiento, desarrollar un test en un formato que permita realizar un ensayo en un hospital de la forma más rápida y sencilla.

“Lo que resulta interesante es que estas proteínas aparecen de manera temprana en cáncer de colon y recto, de forma que cuando asciende su número en la sangre significa que estamos ante este tipo de tumor”, comenta García Criado.

Diagnóstico precoz y barato

El estado actual del estudio, ya avanzado y con resultados preliminares positivos, “nos hace ser optimistas ante la validez del kit final”, asegura el experto. “Pensamos que el diagnóstico que se puede obtener es altamente fiable y se va a traducir en un diagnóstico precoz y barato”, añade.

Los científicos ya han identificado algunas proteínas muy concretas y están trabajando con ellas. “Posiblemente en lugar de utilizar una sola para el kit haya que combinar varias para obtener la especificidad que queremos”, afirma el investigador. En cualquier caso, se evitarían las complejas y muy costosas pruebas actuales.

Previamente a esta investigación, ya se habían identificado proteínas concretas en pacientes, pero también es necesario contrastar esta información con personas que sufren otras enfermedades y en individuos sanos, para superar los resultados contradictorios de algunos marcadores.

La investigación que dará lugar al desarrollo del kit prevé contar con muestras de unos 2.000 pacientes, que servirán para comprobar que la presencia en la sangre de algunas proteínas está directamente vinculada al cáncer de colon y recto.

El proyecto no pretende quedarse en una ampliación del conocimiento básico, sino llegar al hospital lo antes posible, por eso participan empresas que se comprometen a dar los siguientes pasos para llevar esta investigación a la práctica clínica. Además de Proalt, también participa la compañía Biomedal, e instituciones públicas como el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

 

Agenciasinc.es [en línea] Madrid (ESP): agenciasinc.es, 23 de agosto de 2012 [ref. 16 de julio de 2012] Disponible en Internet: http://www.agenciasinc.es/Noticias/Un-nuevo-kit-agiliza-el-diagnostico-del-cancer-de-colon-y-recto



Las células tumorales de colon que hacen metástasis en el hígado se vuelven más agresivas en respuesta al nuevo microambiente hostil

27 10 2011

Determinadas células sanas del hígado promueven una respuesta adaptativa en células de cáncer colorectal inhibiendo su proliferación y provocando su muerte. Las células tumorales que se adaptan, cambian su comportamiento y su morfología, favoreciendo la migración.

Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) y del Instituto Catalán de Oncología (ICO), coordinados por David García Molleví, han publicado los resultados de este estudio en la revista Neoplasia.

El microambiente celular (denominado estroma) tiene un papel dual en el control del desarrollo normal o maligno de las células: por un lado, impide el crecimiento de proliferación anormal (neoplasia) en los tejidos normales mientras que por el otro puede potenciar el crecimiento y la invasión tumoral en la progresión del cáncer.

El cáncer es un tejido complejo dónde actúan diferentes tipos de células (el 80% son de un tipo denominado fibroblastos) que conviven con otras células creando un microambiente particular. El balance entre estas poblaciones: el ambiente, puede determinar el destino del tumor.

Un microambiente hostil

El objetivo del estudio es comparar la influencia del microambiente en tres situaciones diversas: en un tejido colorectal sano, en un tumor colorectal primario y en un tumor colorectal que ha hecho metástasis al hígado.

En el tumor primario, los fibroblastos del colon aumentan la proliferación de las células malignas y las protegen de la muerte celular programada (apoptosis). En cambio, en la situación de metástasis al hígado, las células tumorales se encuentran en un ambiente hostil de fibroblastos hepáticos, no sólo disminuye su proliferación, sino que muchas mueren. Las células que consiguen adaptarse a este ambiente cambian su comportamiento y su morfología para favorecer su migración. Estas células tumorales adaptadas son más agresivas.

Según David Garcia Molleví, coordinador del estudio, este descubrimiento puede ser útil en la práctica clínica ya qué “abre las puertas a estudiar el mecanismo o los factores de los fibroblastos hepáticos que producen la muerte de las células tumorales colorectales para utilizarlos en el futuro como herramientas terapéuticas contra el tumor de colon metastático”.

Cambios en las células tumorales de colon que hacen metástasis en el hígado

Referencia del artículo

 Mireia Berdiel-Acer, Monika Bohem, Adriana López-Doriga, August Vidal, Ramon Salazar, Maria Martínez-Iniesta, Cristina Santos, Xavier Sanjuan, Alberto Villanueva and David G. Molleví. Hepatic Carcinoma-associated fibroblasts promote an adaptative response in colorectal cancer cells that inhibit proliferation and apoptosis. Neoplasia. Volume 13 Number 10 October 2011 pp. 931946